原标题：医药生物2021年ASCO数据系列点评之一：恒瑞医药入选5项口头报告 抗肿瘤创新梯队稳步推进
事件：
2021 年5 月，美国临床肿瘤学会(ASCO)官网公布了入选2021 ASCO 的研究摘要，恒瑞医药有5 项研究入选口头报告(Oral Abstract Session)，涉及创新药包括卡瑞利珠单抗、Dalpiciclib、法米替尼、SHR-1701。
点评：
卡瑞利珠单抗1 线治疗食管鳞癌的III 期研究取得优秀结果：
目前用于晚期或转移性食管鳞癌的标准一线治疗是双药化疗，但预后相对较差。卡瑞利珠单抗是恒瑞医药研发的PD-1 单抗，此次会议报告了III 期临床试验ESCORT-1st 的研究结果，该研究评估了卡瑞利珠单抗联合化疗1 线治疗晚期或转移性食管鳞癌的疗效和安全性。
试验设计：
实验组：卡瑞利珠单抗+化疗，入组298 人；？ 对照组：安慰剂+化疗，入组297；
给药频率为3 周1 次，每6 周评估一次肿瘤反应，主要终点为无进展生存期(PFS)，预先指定的数据截止日期为2020.10.30，中位随访时间为10.8 个月。
试验结果：
卡瑞利珠单抗+化疗组vs。安慰剂+化疗组呈现出明显的疗效优势：
总生存期(OS)：15.3 个月[95%CI 12.8-17.3]vs.12.0 个月[95%CI，11.0-13.3]；HR=0.70[95%CI，0.56-0.88]；P=0.0010；
无进展生存期(PFS)：6.9 个月[95%CI，5.8-7.4]vs.5.6 个月[95%CI，5.5-5.7]；HR=0.56[95%CI，0.46-0.68]；P<0.0001；
客观缓解率(ORR)：72.1%vs.62.1%。
在安全性方面，两组受试者的3 级以上不良反应发生率接近(63.4%vs 67.7%)，与治疗相关的严重不良事件发生率为(30.2%vs.23.2%)，与治疗相关的死亡发生率分别为(3.0%vs.3.7%)。
临床价值：
此次III 期临床试验的结果表明，卡瑞利珠单抗联合化疗能够显著改善1 线食管鳞癌患者的疗效，延长了患者的生存期，并且相比对照组并未明显增加不良反应发生率，安全性相对可控，未来有望成为食管鳞癌患者的1 线治疗新标准药物。预计恒瑞医药将在近期提交该适应症的上市申请，进一步扩充产品的大适应症，利好产品的持续放量。
同类药物数据参考：
MSD 在临床试验KEYNOTE-590 中评估了帕博利珠单抗联合化疗1 线治疗转移性或局部晚期食管或胃食管结合部肿瘤的疗效，帕博利珠单抗+化疗vs。安慰剂+化疗取得明显的疗效优势，其OS 为12.4 个月vs.9.8 个月，HR=0.73，p<0.0001；其PFS 为6.3 个月vs.5.8 个月，HR=0.65，p<0.0001。
卡瑞利珠单抗1 线治疗鼻咽癌的III 期临床取得优秀结果：
卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌患者的1 线治疗曾在早期临床试验中显示出较大潜力，此次发表的NCT03707509 研究是在III 期试验中深入研究了卡瑞利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗1 线治疗复发或转移性鼻咽癌的疗效和安全性。
试验设计：
试验组：卡瑞利珠单抗+化疗，入组134 人；？ 对照组：安慰剂+化疗，入组129；
给药频率为3 周1 次，主要终点为PFS，次要重点包括ORR、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、OS 等。数据截止时间为2020.12.31，中位随访时间为15.6 个月。
试验结果：
卡瑞利珠单抗+化疗vs。安慰剂+化疗呈现出显著的疗效优势：
PFS:10.8 个月(95%CI 8.5-13.6)vs。 6.9 个月(95%CI 5.9-7.9)；HR=0.51[95%CI 0.37-0.69]；P<0.0001；
ORR:88.1%(95%CI 81.3-93.0)vs。 80.6%(95%CI 72.7-87.1)；？ DOR:9.9 个月(95%CI 7.7-12.5)vs。 5.7 个月(95%CI 5.2-6.9)；HR=0.48[95%CI 0.34-0.68]；
DCR:96.3%(95%CI 91.5-98.8)vs。 94.6%(95%CI 89.1-97.8)；？ OS:未达到vs。 22.6 个月；HR=0.67 [95%CI 0.41-1.11]；安全性方面，3 级以上不良反应发生率接近(93%vs.90%)，两组差异无统计学意义，安全性符合预期，未观察到新的安全性信号。
临床价值：
卡瑞利珠单抗联合化疗1 线治疗复发或转移性鼻咽癌显著延长了PFS，且安全性可控，未来有望成为鼻咽癌1 线治疗的新标准方案。恒瑞医药已经在2020 年11 月提交该适应症的上市申请并纳入优先审评，有望在近期获批上市，成为产品销售的新增长点。
同类产品情况参考：
2020 年9 月，君实生物宣布，特瑞普利单抗联合化疗1 线治疗复发或转移性鼻咽癌的III 期临床研究达到主要终点，并将在此次2021ASCO 大会上披露结果。
2021 年5 月，百济神州宣布，替雷利珠单抗联合化疗1 线治疗复发或转移性鼻咽癌的III 期临床研究在中期分析中达到主要终点。
CDK4/6 抑制剂Dalpiciclib 在HR+/HER2-乳腺癌中疗效改善明显：
Dalpiciclib(SHR6390)是公司研发的新型CDK4/6 抑制剂，在早期试验中显示出对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌具有抗肿瘤活性。此次的DAWNA-1 试验是一项III 期试验，纳入了接受内分泌治疗后复发或进展的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，进行大规模临床试验验证Dalpiciclib 的有效性与安全性。
试验设计：
试验组：Dalpiciclib+氟维司群，入组241 人；对照组：安慰剂+氟维司群，入组120 人；
口服，每日一次，每次150mg(1 片)，每28 天为一个治疗周期，其中前3 周(第1 天至第21 天)连续服药，后1 周(第22 天至第28 天)休息(不服药)。
主要终点是PFS。中位随访时间为10.5 个月。
试验结果：
Dalpiciclib+氟维司群vs。安慰剂+氟维司群呈现出显著的疗效优势：
PFS ： 15.7 个月[95 % CI 11.1-NR]vs.7.2 个月[95 % CI 5.6-9.2] ；HR=0.42[95%CI 0.31-0.58]；P <0.0001；
OS:尚不成熟；
安全性方面，3 级以上不良反应最常见的是中性粒细胞减少(84.2%vs.0%)和白细胞减少(62.1%vs.0%)，因不良反应而停止治疗的比例为(2.5%vs.3.3%)，严重不良反应发生率为(5.8%vs.6.7%)。整体来看Dalpiciclib 的安全性相对可控。
临床价值：
Dalpiciclib 联合氟维司群能够显著改善HR+/HER2-乳腺癌患者在内分泌治疗进展或复发后的生存期，并且安全性相对可控，未来有望成为该类患者治疗的新选择。
同类药物数据参考：
辉瑞在临床试验PALOMA-3 中评估了哌柏西利联合氟维司群在内分泌治疗耐药后的HR+/HER2-乳腺癌患者的效果，哌柏西利+氟维司群vs。安慰剂+氟维司群取得明显的疗效优势，其PFS 为9.5 个月vs.4.6 个月，HR=0.46，p< 0.0001；OS 为34.9 个月vs.28.0 个月，HR=0.81，p= 0.0857。
礼来在临床试验MONARCH 2 中评估了阿贝西利联合氟维司群用于内分泌治疗后进展的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的疗效，阿贝西利+氟维司群vs。安慰剂+氟维司群获得明显的疗效优势，其PFS 为16.4 个月vs.9.3 个月，HR=0.55，p<0。 0001；OS 为46.7 个月vs.37.3 个月，HR=0.76，p=0。 0137。
卡瑞利珠单抗+法米替尼+白蛋白紫杉醇三联方案疗效初现：
在以前的试验中，卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇在转移性三阴性乳腺癌患者中展现出优秀的抗肿瘤活性，其ORR 为52.6%。此次试验(FUTURE-C-PLUS)评估了靶向VEGFR-2，PDGFR 和c-kit 的酪氨酸激酶抑制剂法米替尼联合卡瑞利珠单抗和白蛋白紫杉醇的三联方案的疗效和安全性。
试验设计：
单臂试验，入组患者为IM 亚型、不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，给药方案为卡瑞利珠单抗(200 mg iv， d1， 15， q4w)+白蛋白紫杉醇(100 mg/m2iv， d1， 8， 15， q4w)+法米替尼(20 mg po qd， d1-28， q4w)。主要终点为ORR。中位随访时间为9 个月。共招募了48 名患者。
试验结果：
48 例意向治疗人群中有39 例实现客观缓解，ORR=81.3%(95%CI 70.2%-92.3%)；46 例符合方案患者中有39 例客观缓解，ORR=84.8%(95%CI 74.4%-95.2%)。PFS 和DOR 尚未成熟。9 个月的PFS 率为60.2%95%CI，43.2%至77.3%)。
安全性方面，3 或4 级不良反应包括中性粒细胞减少症(33.3%)，贫血(10.4%)，高热性中性粒细胞减少症(10.4%)，血小板减少症(8.3%)，高血压(4.2%)，甲状腺功能减退(4.2%)，蛋白尿(2.1%)，败血症(2.1%)和免疫性心肌炎(2.1%)。导致停药的不良反应率为6.3%。2 例患者发生了治疗相关的严重不良反应。无治疗相关死亡。
生物标记物分析表明GSK3A 可能具有预测免疫治疗反应的潜力。
临床价值：
该实验结果表明，法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇的三联治疗显示出具有很高潜力的抗肿瘤活性，安全性较为可控。目前正在推进随机对照试验FUTURE-SUPER(NCT 04395989)，若在后续临床中进一步验证有效性和安全性，则该三联方案有望成为三阴性乳腺癌的新一线治疗方案。
同类药物临床数据参考：
罗氏在临床试验IMpassion130 中研究了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的1 线治疗的疗效和安全性，阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇相比安慰剂+白蛋白紫杉醇显著提升了PD-L1 表达≥1%的患者的治疗效果，OS 为25.4 个月vs.17.9 个月，PFS 为7.4 个月vs.4.8个月，ORR 为53.0%vs.32.8%。
PD-L1×TGFβ双抗初步展现安全性和抗肿瘤潜力：
PD-1/PD-L1 途径和TGF-β途径的双重抑制是当前肿瘤免疫治疗的热门探索方向之一。SHR-1701 是恒瑞医药研发的PD-L1×TGFβRII 双抗，此次披露的是该药物的剂量爬坡I 期研究，初步评估了SHR-1701 的安全性和抗肿瘤活性。
试验设计：
用1mg/kg Q3W 启动剂量递增，然后切换到3+3 方案(3、10、20 和30mg/kgQ3W 和30mg/kg Q2W)。剂量扩展阶段的剂量为10、20 和30mg/kg Q3W 和30mg/kg Q2W。试验主要目标是确定SHR-1701 的安全性、最大耐受剂量(MTD)和II 期临床试验推荐剂量(RP2D)。共入组了49 例患者，其中33 例接受过≥2 线全身治疗。数据截止日期为2020.10.30。
试验结果：
安全性方面，免疫相关不良事件(irAEs)发生率为46.9%，其中最常见的是甲状腺功能减退和皮疹，发生率>10%。≥3 级的治疗相关不良反应(TRAEs)发生率为18.4%，≥3 级的irAEs 发生率为10.2%。
药代动力学方面，SHR-1701 的给药剂量在1-30mg/kg 范围内与剂量暴露成线性关系，外周血PD-L1 占有率均超过90%，几乎所有剂量组都检测出TGF-β1捕获。
有效性方面，45 名患者完成了至少一次疗效评估，ORR=17.8%(95% CI，8.0%-32.1%)，8 例患者达到PR，DCR 为40.0%(95%CI， 25.7% - 55.7%)，大部分PR 患者仍在应答中(7/8)，中位DOR 尚未达到。
临床价值：
该临床试验结果表明，SHR-1701 的安全性可接受，并初步显示出抗肿瘤活性，为后续临床试验的剂量设计提供了依据，未来有望成为新一代肿瘤免疫治疗的潜力药物。
同类药物临床数据参考：
德国默克在2018 年ASCO 大会上披露了临床试验NCT02517398 的结果，评估了PD-L1×TGFβ双抗M7824 在HPV 相关癌症中的安全性和活性，招募了16例患者，其3 级TRAEs 为18.8%(3/16)。ORR 为37.5%，其中已知HPV+患者的ORR 胃45.5%。
总结：恒瑞医药此次大会上披露的5 项入选口头报告的临床试验结果，验证了部分重磅在研创新药的临床价值，卡瑞利珠单抗在1 线食管鳞癌和1 线鼻咽癌的大规模III 期临床中展现出强大的抗肿瘤活性，有望成为新的1 线治疗标准；卡瑞利珠单抗+法米替尼+白蛋白紫杉醇的三联方案也初步展现出对三阴性乳腺癌的巨大潜力，期待后续大规模临床进一步的验证；CDK 4/6 抑制剂Dalpiciclib展现出国际一流的抗肿瘤效果，有望为HR+/HER2-的乳腺癌患者带来新的治疗选择；SHR-1701 初步验证了安全性和有效性特征，成为公司布局下一代肿瘤免疫治疗的重磅潜力品种。
风险提示：临床试验失败的风险；研发进度低于预期的风险。
（文章来源：光大证券）
(责任编辑：DF155)
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